选取2018年３月至2019年４月在本院确诊的606例乙肝 患者作为肝损伤组，其中男472例，女134例，年龄18～83岁。另选取同期本院体检中心表观健康人群430例作为对照组，其中男205例，女225例，年龄18～82岁。
对照组与肝损伤组各项生化指标测定结果比较见表１。对照组和肝损伤组（总体和不同性别分组）研究对象年龄、ALT、AST、TBIL、ALP 和 GR 检测结果均呈非正态分布。对照组与肝损伤组总体比较，肝损伤组研究对象年龄中位数为38岁，高于对照组的35岁，差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）。肝损伤组各项生化指标检测结果均高于对照组，差异均有统计学意义（Ｐ＜0.001），其中肝损伤组总体血清 GR 活性水平为74.0（62.8～99.0）U/L，明显高于对照组 的52.0（47.0～56.0）U/L（图１）。
对照组男性ALT、AST、TBIL、ALP 和 GR 的检测结果与女性比较，差异均有统计学意义（Ｐ＜0.05），其中男性 GR 活性水平中位数为53.0U/L，高于女性的51.0U/L，差异有 统计学意义（Ｐ＜0.05）。肝 损伤组男性仅 TBIL 和 ALP 检测结果与女性差异有统计学意义（Ｐ ＜0.001），其他检测结果差异均无统计学意义 （Ｐ＞0.05）。
GR 活性水平与其他肝源性生物标志物相关性分析以1036例研究对象血清 GR 活性水平为因变量，年龄、ALT、AST、TBIL、ALP 为自变量进行多重线性回归分析，构建线性回归 方 程为：Ｙ＝33.267Ｘ＋0.306×年龄＋0.038×ALT＋0.017×AST＋0.004×TBIL＋0.186×ALP（表２），相关系数r2＝0.383。Durbin－Watson检验值为1.820，说明数据间 相互独立。ANOVA分析模型差异有统计学意义（Ｆ＝127.923，Ｐ＜0.001）。由表２可见，ALT和 ALP 的标准化回归系数分别为0.331和0.319，说明 ALT和 ALP 对 GR 活性水平的影响*大；年龄和AST 对 GR 活性水平的影响较小；而 TBIL 的回归系数差异无统计学意义（Ｐ＝0.119），说明 TBIL 水平对 GR 的活性水平无影响，二者不相关。
肝损伤个体中独立危险因子的单因素和多因素二分类 Logistic 回归分析以乙肝临床诊断为因变量，年龄、ALT、AST、TBIL、ALP 和 GR 为自变量进行单因素二分类 Logistic回归分析显 示，除年龄外，ALT、AST、TBIL、ALP 和 GR 均为肝损伤的独立危险因子。
选取除年龄外的其他自变量进一步进行多因素二分类 Logistic 回归分析可见，ALT 水平升高，比值比（OR）＝1.449，95％ 置信区间（CI）：1.306～ 1.609（Ｐ＜0.001）；AST 水平升高（OR＝1.220，95％ CI：1.102～1.351，Ｐ＜0.001）；TBIL水平升高（OR＝ 1.473，95％ CI：1.302～1.666，Ｐ＜0.001）；GR 活性水 平升高（OR ＝1.086，95％ CI：1.041～1.134，Ｐ＜ 0.001）。ALT、AST、TBIL、ＧＲ 均为由乙肝引起的肝损伤的独立危险因子（表３）。
GR 活性水平的 ROC 曲线分析及比较对 ALT、AST、TBIL、ALP 和 GR 进行 ROC 曲线分析可知，血清 GR 活性水平对乙肝患者肝损伤的诊断界值为59.5U/L，AUC为0.899（95％ CI：0.881～0.918，Ｐ ＜0.001），灵敏度82.7％，特异度 为85.3％（图２）。
对不同因子的 ROC 曲线进行比较，ALT 和 AST 的 AUC *大，分别为0.984和0.977，诊断效能*大，二 者间差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。TBIL 和 ALP 的 AUC分别为0.783和0.818，二者间差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。GR 与其他因子的 AUC 比较，差异均 有统计学意义 （Ｐ ＜0.05），诊断效能次于 ALT 和 AST，但优于 TBIL 和 ALP（表４）。
肝脏在有机体的代谢和排毒过程中起关键作用。 药物、内源性或异源性物质等多种因素均会引起氧化应激反应，产生自由基，导致肝损伤。GSH 在肝脏的亲电物质转运系统中起重要作用，而谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＰｘ）和 GR 参与调节和维 持 GSH 微循环， 清除自由基和过氧化物，抵御各类疾病、内源性和外源性侵入。有研究表明，肝损伤患者血清和肝脏中 ＧＲ活性水平均明显升高，且上升早于血清 ALP，其生理过程可能为：肝损伤时，细胞膜的渗透能力发生变化，导致 GR 随 ALT 等其他肝源性酶一同从这些组织内释放至血液中。进一步研究确认，肝损伤过程中的氧化应激反应导致血清中 GR 活性 水平上升。在由四氯化碳诱导的肝损伤动物模型中，氧化应激反应促使细胞产生自由基，损害肝脏；而机体自身的抗氧化保护系统被激活以消除自由基带来的损伤，在该系统中，GPｘ借助 GSH 传递电子消除有机物或无机过氧化物生成 GSSG，而 GR 则将 GSSG 还原为 GSH 循环利用，机体自身通过增加 ＧＰｘ和 GR 活性水平改善体内的氧化还原环境，从而消除有害环境的影响。
本研究结果显示：
（１）在由乙肝诱导的肝损伤个体中，血清 GR 活性水平明显高于表观健康人群，差异有统计学意义（Ｐ＜0.001）。按性别统计，肝损伤组男性与女性血清 GR活性水平均高于对照组。前期本研究组已报道，在表观健康人群 中，男性血清 GR 活性水平明显高于女性，分别为39～72U/L和41～ 65U/L。本研究中肝损伤组男、女性不存在差异， 这可能是由于在临床实践中，男性肝炎患者数量明显多于女性，导致女性研究对象占比较少（22.1％），未体现出差异。
（２）ALT 主要存在于肝细胞细胞质中，当肝损伤时，只要１％的肝细胞发生坏死，血清 ALT 水平急剧升高，是*敏感的肝源性生物标志物。ALP 主要存在于肝细胞血窦侧肝窦状隙 表 面，在急、慢性肝炎时血清 ALP 水平呈轻度或中度上升。通过多因素线性回归分析可知，GR 与 ALT 和 ALP 的标准化回归系数分别为0.331和0.319，说明 ALT 和 ALP 与 GR 均呈正相关，且对 GR 活性水平影响较大。该研究结果间接说明，GR与 ALT 一样，在肝损伤初期，细胞膜通透性增强时，自 肝 细 胞 释放至血清中。同时，与 ALT 和 ALP 的强相关性也可说明，血清 GR 活性水平升高是由肝损伤导致的。GR 与 AST 呈弱 相关（ｒ ＝0.113），与 TBIL 无相关性，说明 GR 具有独立 性， 可为现有常规肝功能检测指标提供补充，且不受年龄影响。
（３）二分类 Logistic 回归分析结果显示，血清 ALT、AST 和 GR 活性水平升高在单因素和多因素回归分析中均是由乙肝引起的肝损伤独立危险因子，其中血清 GR 活性水平每增加１U/L，肝损伤的风险升高1.086倍。而 ALP水平升高在多因素回归分析中不是独立的危险因子，这可能是由于 ALP 的代谢释放机制不同，ALP 经胆管排泄，肝损伤时，肝细胞对其摄取发生功能异常，从而使 ALP 在脂膜上渗透进入血液循环。
（４）ROC 曲线分析结果显示，血清 GR 活性水平对乙肝患者肝损伤的诊断界值为59.5U/L，与 近年报道的参考区间有重叠，在临床实践中应结合其他生物标志物综合考量，并在后续研究中进一步优化。血清 GR 活性水平的 AUC 为 0.899，灵敏度为 82.7％，特异度为 85.3％，诊断效能次于 ALT 和 AST，但优于 TBIL 和 ALP。
本研究证实，血清 GR 活性水平升高与乙肝引起 的肝损伤明显相关，检测血清 GR 活性水平可作为辅助诊断、治疗 各类肝病，评估肝损伤程度的方法。但需要指出的是，本研究仅采用了常见的由乙肝引起的 肝损伤个体作为研究对象，未考虑其他肝脏疾病类型，需在后续研究中进一步验证其临床价值。
【参考文献】
李淑丽，陆善词等. 血清谷胱甘肽还原酶活性水平评估乙型肝炎肝损伤患者的临床价值[J]. 国际检验医学杂志2020年８月第41卷第15期 IntＪLab Med，August 2020，Vol．41，Ｎｏ．15.
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